癌癥細(xì)胞療法包括 CAR-T 療法和 TCR-T療法 ，可以被設(shè)計來尋找實體瘤的特異性靶點
2017 年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一種嵌合抗原受體 T (CAR-T) 細(xì)胞療法，用于治療一種急性淋巴細(xì)胞淋巴瘤，也即白血?。ㄑ?。時任 FDA 專員斯科特·戈特利布說：“我們現(xiàn)在正在進(jìn)入醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的新領(lǐng)域，能夠重新編程患者自身的細(xì)胞以攻擊致命的癌癥?！?/p>
全球目前已有八款 CAR-T 細(xì)胞療法現(xiàn)獲批上市，還有更多正在試驗和開發(fā)中。研究人員還在開發(fā)依賴工程化 T 細(xì)胞受體 (TCR) 的潛在療法，這些療法采用類似于CAR-T技術(shù)的方法來開辟許多新目標(biāo)。
然而，對于圍繞TCR-T療法的熱情，有一個嚴(yán)重的局限性：大多數(shù)實體瘤仍然能負(fù)隅頑抗，而實體瘤占癌癥的絕大多數(shù)。僅在2020年，肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌和乳腺癌——這些實體瘤就在全球奪走了近500萬人的生命。
造成這種局限性的原因有兩個：①血癌細(xì)胞表面通常有著獨特的靶點，實體瘤則不然；②血癌細(xì)胞在血管系統(tǒng)中自由漂浮，使它們相對容易被捕獲。而實體腫瘤更難進(jìn)入，并且通常處于一種能夠抑制身體免疫反應(yīng)的微環(huán)境中。
盡管面臨這些挑戰(zhàn)，葛蘭素史克細(xì)胞和基因療法研發(fā)副總裁艾曼·沙拉比表示，實體瘤的細(xì)胞療法正在進(jìn)行中。
沙拉比在開發(fā)癌癥藥物方面擁有近 25 年的經(jīng)驗。他說，為了在最初的進(jìn)展基礎(chǔ)上再接再厲，科學(xué)家們必須確定足夠的目標(biāo)靶點，并確保 T 細(xì)胞在與腫瘤接觸時保持活躍。這兩個障礙仍然很困難，但新的研究暗示了前進(jìn)的道路。
01：尋找腫瘤
細(xì)胞療法的成功在很大程度上都取決于其對癌細(xì)胞表達(dá)的特定分子靶標(biāo)的親和力。一類腫瘤靶標(biāo)被稱為腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。CAR-T細(xì)胞和TCR-T細(xì)胞都可以被設(shè)計為使用特定的TAA來捕捉和消除細(xì)胞，盡管它們的實現(xiàn)方式略有不同。CAR-T細(xì)胞最常識別細(xì)胞表面自然表達(dá)的TAA，這是可接近的目標(biāo)。TCR-T細(xì)胞識別來自細(xì)胞內(nèi)人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 系統(tǒng)所呈遞的細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)。該系統(tǒng)在其表面表達(dá)來自細(xì)胞內(nèi)部的TAA肽，就像救生員揮舞旗幟一樣。
雖然 TAA 在實體瘤中通常以高水平表達(dá)，但研究人員發(fā)現(xiàn)它們在非癌細(xì)胞中也經(jīng)常以低水平表達(dá)。這讓研究人員不得不追蹤僅針對腫瘤而非健康細(xì)胞的目標(biāo)。一個受到青睞的目標(biāo)是 NY-ESO-1（代表“紐約食管鱗狀細(xì)胞癌 1”）。NY-ESO-1 在許多種不同的實體癌中都有表達(dá)（如乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等），但根據(jù)美國癌癥研究中心的肉瘤醫(yī)學(xué)專家尼塔·索瑪亞的說法，它很少在健康細(xì)胞中表達(dá)。
盡管 NY-ESO-1在20多年來一直被認(rèn)為是一種獨特的癌細(xì)胞靶點，并且進(jìn)行了許多研究來驗證這一觀點，但一直以來的挑戰(zhàn)在于沒有人能夠開發(fā)出一種可以靶向該靶點并造成生物影響的方法。
現(xiàn)在情況發(fā)生了變化，科學(xué)家們明白了原因。索瑪亞最近參與了一項治療晚期滑膜肉瘤的研究，他表示，沒有人充分考慮過人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 的作用。通常，要想識別目標(biāo)的TCR，它必須同時識別腫瘤抗原和HLA 的組合。但是有許多可能的抗原片段和多種HLA 亞型，從而形成多種組合。
腫瘤抗原與HLA亞型的排列組合
直到最近，研究人員只研究了一種與NY-ESO-1相關(guān)的組合。包括索瑪亞在內(nèi)的科學(xué)家們現(xiàn)在正致力于分離具有TCR的T細(xì)胞，這些 TCR 可識別 NY-ESO-1 和 HLA 系統(tǒng)的不同配置；還設(shè)計了可以只靶向 NY-ESO-1 的TCR-T細(xì)胞。無論是哪一條線——或兩者——都可能有一天會實現(xiàn)實體癌的TCR-T細(xì)胞療法。
02：在腫瘤中存活
在實體瘤中找到獨特的靶點只是成功的一半。一旦 T 細(xì)胞到達(dá)腫瘤，無論是CAR-T還是TCR-T細(xì)胞，它們都傾向于“罷工”，這種情況稱為T細(xì)胞耗竭。
T 細(xì)胞耗竭的原因尚不清楚，但科學(xué)家們不斷地了解這個過程。例如，一個研究團(tuán)隊最近揭示了細(xì)胞表面上與疲憊相關(guān)的一長串分子。這似乎表明這種現(xiàn)象比以前想象的還要復(fù)雜。
T細(xì)胞也會疲勞
似乎有多種導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭的途徑。賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了耗竭的四個階段，T細(xì)胞只會在最終階段失活。他們還發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞表面的抑制性受體數(shù)量越多，其活性就越差?？藙谒辜{和其他人正在探索阻斷這些受體以保持T細(xì)胞活躍的方法。
在針對實體瘤時，這不是唯一可以保持T細(xì)胞活性的方法。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Tregs) 可以提供另一個方向。Tregs能夠抑制其他T細(xì)胞的活性，在基于T細(xì)胞的治療過程中，一些分子途徑將Tregs吸引到腫瘤，這可能在T細(xì)胞耗竭中起了作用。來自包括Lyell在內(nèi)的多家生物技術(shù)公司的研究人員阻斷了該途徑的一部分，減少了腫瘤附近Tregs的數(shù)量，這可能會增加T細(xì)胞相關(guān)療法的效果。
雖然這項更基礎(chǔ)的科學(xué)影響可能需要一些時間才能從實驗臺上轉(zhuǎn)化到臨床，但沙拉比說，最終的目標(biāo)很明確，而且即將到來：“我們希望更多士兵接受訓(xùn)練以殺死異物，例如癌細(xì)胞。我們希望它們活得更久，并且能在很長一段時間內(nèi)持續(xù)的殺死癌細(xì)胞。”
參考資料：
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排版：原能細(xì)胞-EAIS
編譯：原能細(xì)胞-EAIS
監(jiān)制：原能細(xì)胞-Julie
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